El gato y el ratón (Historia de Ralph Williams)

El gato y el ratón (cuento de Ralph Williams)

"El gato y el ratón" es una novela de ciencia ficción de Ralph Williams. Publicado originalmente en la edición de junio de 1959 de Astounding Science Fiction, fue nominado, pero no ganó, el Premio Hugo de 1960 al Mejor Cortometraje de Ficción.

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Canguro ratón

Un ratón canguro es una de las dos especies de ratones saltadores (género Microdipodops) nativos de los desiertos del suroeste de los Estados Unidos, que se encuentran predominantemente en el estado de Nevada. El nombre "ratón canguro" se refiere a la extraordinaria capacidad de salto de la especie, así como a su hábito de locomoción bípeda. Las dos especies son: Ratón canguro pálido - Microdipodops pallidus Ratón canguro oscuro - Microdipodops megacephalus Ambas especies de ratón canguro viven en ecosistemas desérticos arenosos y buscan semillas y vegetación entre los matorrales de su hábitat nativo. También se sabe que el ratón canguro oscuro se alimenta ocasionalmente de insectos y carroña. El ratón rara vez bebe agua, sino que la obtiene metabólicamente de los alimentos que come. El ratón canguro recolecta comida y mantiene grandes escondites en sus madrigueras, que se excavan a una longitud de entre 3 y 8 pies (1 a 2,5 metros). La madriguera, la entrada que cubre el ratón durante el día, también se utiliza para criar camadas de entre 2 y 7 crías. El ratón canguro pálido excava solo en arena fina, mientras que el ratón canguro oscuro prefiere suelos finos con grava, pero también puede excavar en arena o suelo arenoso. Los ratones canguro son nocturnos y son más activos en las dos horas posteriores a la puesta del sol. Se cree que hibernan durante el clima frío. Aunque los datos mitocondriales indican que los clados parecen estar en un equilibrio genético aproximado y no han sufrido cuellos de botella extremos a lo largo del tiempo, todavía existe preocupación por la supervivencia de las subpoblaciones de Microdipodops más pequeñas y vulnerables debido a las amenazas inminentes al hábitat en el Desierto de la Gran Cuenca. Los ratones canguro están estrechamente relacionados con las ratas canguro, que pertenecen a la misma subfamilia, Dipodomyinae.

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Ob/ratón ob

El ratón ob/ob u obeso es un ratón mutante que come en exceso debido a mutaciones en el gen responsable de la producción de leptina y se vuelve profundamente obeso. Es un modelo animal de diabetes tipo II. La identificación del gen mutado en ob condujo al descubrimiento de la hormona leptina, que es importante en el control del apetito. El primer ratón ob/ob surgió por casualidad en una colonia del Laboratorio Jackson en 1949. La mutación es recesiva. Los ratones mutantes son fenotípicamente indistinguibles de sus compañeros de camada no afectados al nacer, pero aumentan de peso rápidamente a lo largo de su vida, alcanzando un peso tres veces mayor que el de los ratones no afectados. Los ratones ob/ob desarrollan niveles elevados de azúcar en la sangre, a pesar de un agrandamiento de los islotes pancreáticos y un aumento de los niveles de insulina. El gen afectado por la mutación ob se identificó mediante clonación posicional. El gen produce una hormona, llamada leptina, que se produce predominantemente en el tejido adiposo. Una de las funciones de la leptina es regular el apetito indicando al cerebro que el animal ha comido lo suficiente. Dado que el ratón ob/ob no puede producir leptina, este mecanismo no controla su ingesta de alimentos.

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Generación de modelos de ratón de cáncer de mama

La expresión dirigida de oncogenes en células epiteliales mamarias de ratón es una forma de modelar el cáncer de mama humano. La mutación o sobreexpresión de oncogenes puede mantenerse bajo expresión controlada en un contexto celular muy específico en lugar de en todo el organismo. Otra forma de modelar el cáncer de mama humano se realiza mediante la inhibición dirigida de un gen supresor de tumores. Ratones en la investigación genética En 1909, Clarence C. Little desarrolló la primera cepa endogámica, el ratón DBA (Dilute, brown non-Agouti). En 1915, N.M Haldane identificó el primer vínculo en ratones entre ratones albinos y la dilución de la conjuntivitis en el cromosoma siete.

En 1921, C57BL se convirtió en uno de los ratones más utilizados en genética y fue la primera cepa en secuenciar su genoma. En 1982, Palmiter y Brinster implantaron un gen extraño en un óvulo fertilizado, generando finalmente los primeros ratones transgénicos modificados genéticamente para expresar oncogenes dominantes. En 1982, la estimulación de la expresión de MMTV-LTR (virus de tumor mamario de ratón-repetición terminal larga) se realizó mediante múltiples rondas de embarazo y lactancia para evaluar la relevancia de un protooncogén celular, c-myc. Humanos y ratones: una comparación genómica Los estudios genéticos de enfermedades comunes en humanos sufren importantes limitaciones por razones prácticas y éticas. Las líneas celulares humanas se pueden utilizar para modelar enfermedades, pero es difícil estudiar los procesos a nivel de tejido, dentro de un órgano o en todo el cuerpo.

Los ratones pueden ser una buena representación de enfermedades en humanos porque: Hay similitudes cercanas de fisiología, desarrollo y biología celular entre ratones y humanos. Tanto los humanos como los ratones tienen alrededor de 30.000 genes que codifican proteínas. El número de genes de ratón sin un homólogo humano correspondiente es inferior al 1%. El 90% de los genomas humanos y de ratón son sintéticos. El 40% de los genomas humanos y de ratón se pueden alinear a nivel de nucleótidos. Los ratones tienen períodos de gestación relativamente cortos. Los ratones tardan un breve tiempo en alcanzar la madurez sexual. Los ratones tienen grandes tamaños de camada.

La disponibilidad de cientos de mutaciones que afectan a casi todos los tejidos y aspectos del desarrollo. Los ratones pueden no ser un modelo ideal para el cáncer de mama. Esto se debe principalmente a la falta de precisión en muchos de los modelos. Al observar la metástasis, es difícil determinar la ubicación precisa y su frecuencia. Otro problema gira en torno a los subtipos epiteliales y la incapacidad de atacarlos específicamente cuando se trata de una mutación.

Un ejemplo de esto sería determinar el desarrollo de tumores en ratones K14-Cre BRCA2. En un caso estándar, la escisión de BRCA2 no dio lugar a tumorogénesis, pero si p53 estaba mutado e inactivado, se produciría tumorogénesis. Por tanto, no hay una respuesta definitiva en cuanto al origen del tumor, debido a la mutación extra en p53. Líneas celulares de carcinoma mamario de ratón metastásico Varias líneas celulares de carcinoma mamario de ratón, como 4T1 y TS/A, son metastásicas en ratones inmunocompetentes singénicos y pueden usarse para identificar genes y vías involucradas en el proceso metastásico. Modelos simples de trasplante de tumores El trasplante de células tumorales en ratones inmunodeficientes es una herramienta para estudiar el cáncer de mama y sus efectos metastásicos. El trasplante se produce como alotrasplantes o trasplantes xenográficos.

Comúnmente, las células humanas se inoculan en un receptor murino inmunocomprometido. Inocular células a través de trasplantes intraductales, mediante inyecciones de grasa mamaria limpiada o mediante trasplantes en la vena de la cola. Se pueden sembrar diferentes órganos con células de cáncer de mama dependiendo de la vía de inyección Inyección cardíaca: Hueso Inyección en la vena de la cola: Pulmón Inyección esplénica: Hígado Arteria carótida Inyección: Cerebro Modelos de trasplante de tejido tumoral Los ratones inmunodeficientes específicos que se usaron fueron los ratones NOD/SCID (no -diabéticos obesos/inmunodeficiencia condicionada severa). Estas mutaciones permiten la integración de nuevo tejido de xenoinjerto. El ratón primero debe tener sus almohadillas de grasa mamaria humanizadas inyectando fibroblastos estromales mamarios humanos inmortalizados con telemorasa humana (fibroblastos RMF/EG) en las almohadillas de grasa mamaria. Sin esta inyección, las células epiteliales mamarias humanas injertadas en la almohadilla no pueden colonizar ni crecer.

A continuación, el fibroblasto RMF/EG debe irradiarse para permitir la expresión de proteínas y factores de crecimiento clave. Después de 4 semanas de desarrollo, las células epiteliales mamarias humanas recién injertadas se expandieron dentro de la almohadilla de grasa. Ratones modificados genéticamente para estudiar metástasis Los ratones modificados genéticamente se construyen para modelar fenotipos y patologías humanas. Los ratones mutantes pueden incluir transgenes utilizando diferentes métodos de administración: El uso de un sistema inducible por tetraciclina derivado de bacterias que permite el encendido o apagado (sistema Tet-On/Tet-Off) Sistema de recombinación Lox Introducción de mutaciones retrovirales Introducción de mutaciones inducidas químicamente Modelos de cáncer de mama en ratones transgénicos Los ratones que experimentan el proceso de transgénesis se conocen como ratones transgénicos. Un transgén básico tiene una región promotora, una secuencia codificante de proteína, un intrón y un codón de terminación.

El virus del tumor mamario de ratón (MMTV) es un retrovirus que ha sido un promotor conocido para causar tumores de mama una vez activado. MMTV es un mutágeno somático hereditario cuyo rango objetivo es limitado. Alberga una secuencia de ADN reguladora llamada repetición terminal larga (LTR), que promueve la transcripción inducible por hormonas esteroides. La tumorogénesis inducida por el virus del tumor mamario de ratón también se puede realizar mediante la integración del genoma viral. Se sabe que los sitios de integración son genes críticos para la regulación celular.

La proteína ácida del suero (WAP) es otro promotor común que se utiliza para generar modelos de cáncer de mama en ratones. Para obtener una lista de otros promotores específicos de la glándula mamaria y modelos de ratón, consulte. MMTV-PyMTMMTV-PyMT es el modelo de metástasis del cáncer de mama, en el que MMTV-LTR se utiliza para impulsar la expresión del antígeno T medio del poliomavirus específico de la glándula mamaria, lo que conduce a un rápido desarrollo de tumores altamente metastásicos. MMTV-PyMT es el modelo más utilizado para el estudio de la progresión y metástasis de tumores mamarios. Luego, los ratones MMTV-PyMT se cruzan con otros ratones genéticamente modificados para generar varios tipos de modelos de cáncer de mama, que incluyen: la señalización de PI3K/Akt en la metástasis se puede demostrar en MMTV-PyMT; Akt1/ ratones.

El bucle paracrino quimioatractivo del factor estimulante de colonias 1 (CSF-1) y los ligandos de EGF entre los macrófagos asociados a tumores (TAM) y las células tumorales, y la metástasis pulmonar, se pueden estudiar cruzando ratones MMTV-PyMT con ratones Csf-1/. El papel de una respuesta inmune innata y adaptativa para ayudar a la metástasis se puede estudiar en MMTV-PyMT; Rag1/ ratones en los que las células T CD4 se pierden selectivamente. modelo carente de interleucina-4 (IL4) de MMTV-PyMT; IL4/ ratones. Papel de la molécula de adhesión CD44 en la metástasis pulmonar. Se ha realizado ablación condicional en células de cáncer de mama MMTV-PyMT para revelar acciones pro-metastásicas de los factores angiogénicos, factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A). El papel de la señalización del factor de crecimiento transformante autocrino beta 1 (TGF-1) en la motilidad y la supervivencia en células PymT derivadas de un cáncer de mama de ratón MMTV-PymT.

Otros son MMTV-PyMT; uPA-/- y MMTV-PyMT; MEKK1-/-.MMTV-HER2/neuEl MMTV-LTR también puede usarse para promover el receptor tirosina-proteína quinasa ErbB2 para transformar el epitelio mamario de ratón. ErbB2 es un oncogén amplificado y sobreexpresado en alrededor del 20 % de los cánceres de mama humanos. Los ratones que albergan este oncogén desarrollan adenocarcinomas multifocales con metástasis pulmonares aproximadamente 15 semanas después del embarazo. Para crear una representación más precisa de las mutaciones del gen HER2, los investigadores fusionaron el gen de ratón que contiene neu y un gen de rata que contiene neu. Esto aborda el problema en términos de modelado de la amplificación de HER2 en el desarrollo de ratones.

En el ratón no fusionado, la glándula mamaria volvería a ser casi virgen, pero con esta adición, la glándula mamaria mantuvo la función desarrollada. Modelos bitransgénicos Los modelos de ratón que tienen dos transgenes se denominan bitransgénicos. Para verificar la cooperación de dos oncogenes, Tim Stewert y su grupo crearon los primeros modelos de ratones bi-transgénicos en 1987, se cruzaron ratones MMTV-Myc y MMTV-Ras con una aceleración resultante en la tumorigénesis. Expresión de TGF en las células de cáncer de mama de MMTV-ErbB2; Los ratones transgénicos dobles MMTV-TGF pueden inducir niveles más altos de células tumorales circulantes y metástasis pulmonar. El gen ras se puede combinar con rtTA (transactivador de tetraciclina inversa) para generar un modelo de ratón inducible bitransgénico a través de la activación transcripcional controlada por tetraciclina, p. los ratones portadores de TetO-KrasG12D (TOR) y MMTV-rtTA (MTB) vienen con el transgén que expresa el transactivador de tetraciclina inversa (rtTA) en células epiteliales mamarias.

Modelos tri-transgénicosLos modelos de ratón tri-transgénicos se componen de más de dos genes. Las combinaciones múltiples y las modificaciones genéticas se realizan de tal manera que uno o todos los genes se expresan de forma continua o de forma controlada para activarlos en diferentes momentos. Por ejemplo, TOM( TetO-myc); COLINA; Ratones MTB, donde los genes myc (M) y ras (R) están bajo el control de operadores de tetraciclina. También pueden activarse o desactivarse agregando doxiciclina. Otras combinaciones a este respecto son TOM; kras; MTB, donde myc puede inducirse y no inducirse en varios puntos de tiempo mientras Kras está en un estado expresado continuo, y myc; COLINA; El modelo MTB es al revés.